Os primeiros calvinistas chegaram ao Brasil ainda no começo da sua história. No final de 1555, um grupo de franceses liderados por Nicolas Durand de Villegaignon instalou-se em uma das ilhas da baía de Guanabara. Um ano e meio mais tarde, chegou à "França Antártica" um grupo de colonos e pastores reformados enviados pelo próprio João Calvino, em resposta a um pedido de Villegaignon. No dia 10 de março de 1557 esses evangélicos realizaram o primeiro culto protestante no Brasil e possivelmente no Novo Mundo. Eventualmente, surgiram desavenças teológicas entre Villegaignon e os calvinistas. Cinco deles foram presos e forçados a escrever uma declaração de suas convicções. O resultado foi a bela "Confissão de Fé da Guanabara." Com base nessa declaração, três dos calvinistas foram executados e um deles foi poupado por ser o único alfaiate da colônia. O quinto autor da confissão de fé, Jacques le Baleur, conseguiu fugir, mas eventualmente foi preso e mais tarde enforcado. Dentre os que conseguiram retornar para a França estava o sapateiro Jean de Léry, que mais tarde tornou-se pastor e escreveu a célebre obra Viagem à Terra do Brasil.

A próxima tentativa de introdução do calvinismo no Brasil ocorreu em meados do século XVII através dos holandeses. No contexto da guerra contra a Espanha, a Companhia das Índias Ocidentais ocupou o nordeste brasileiro por vinte e quatro anos (1630-1654). O mais famoso governante do Brasil holandês foi o príncipe João Maurício de Nassau-Siegen (1637-1644). Embora os residentes católicos e judeus tenham gozado de tolerância religiosa, a igreja oficial da colônia foi a Igreja Reformada da Holanda, que realizou uma grande obra pastoral e missionária. Ao longo dos anos foram criadas 22 igrejas e congregações, dois presbitérios (Pernambuco e Paraíba) e até mesmo um sínodo (1642-1646). Além da assistência aos colonos europeus, a igreja reformada fez um grande trabalho missionário junto aos indígenas. Ao lado da pregação e ensino, houve a preparação de um catecismo na língua nativa. Outros projetos incluíam a tradução das Escrituras e a ordenação de pastores indígenas, o que não chegou a efetivar-se. Com a expulsão dos holandeses, as igrejas nativas vieram a extinguir-se e por um século e meio desapareceram os vestígios do calvinismo no Brasil.

O protestantismo em geral e o presbiterianismo em particular só puderam estabelecer-se definitivamente no Brasil após a chegada da família real em 1808. Em 1810, Portugal e a Inglaterra firmaram um Tratado de Comércio e Navegação cujo artigo XII pela primeira vez em nossa história concedeu liberdade religiosa aos imigrantes protestantes. Logo, muitos deles começaram a chegar de diversas regiões da Europa, inclusive reformados franceses, suíços e alemães. Em 1827, por iniciativa do cônsul da Prússia, foi fundada no Rio de Janeiro a Comunidade Protestante Alemã-Francesa, que congregava luteranos e calvinistas.

Durante várias décadas, o calvinismo ficou restrito às comunidades imigrantes, sem atingir os brasileiros. Os poucos pastores reformados ou presbiterianos que por aqui passaram restringiram suas atividades religiosas aos estrangeiros. Tal foi o caso do Rev. James Cooley Fletcher, um pastor presbiteriano norte-americano que teve uma longa e frutífera ligação com o Brasil a partir de 1851. Ele deu assistência religiosa a marinheiros e imigrantes europeus, procurou aproximar o Brasil e os Estados Unidos nas áreas diplomática, comercial e cultural e escreveu o livro O Brasil e os Brasileiros, publicado em 1857. Através de seus contatos com políticos e intelectuais brasileiros, Fletcher contribuiu indiretamente para a introdução do protestantismo no Brasil. Foi por sua sugestão que o missionário congregacional inglês Robert Reid Kalley veio para o Brasil em 1855.

Finalmente, o presbiterianismo foi implantado entre os brasileiros graças ao trabalho do Rev. Ashbel Green Simonton (1833-1867), que chegou ao Brasil em 12 de agosto de 1859 e dois anos e meio mais tarde organizou a Igreja Presbiteriana do Rio de Janeiro (12-01-1862). Em março de 1865, seu colega e cunhado Alexander Latimer Blackford organizou a segunda comunidade presbiteriana em terras brasileiras, a Igreja Presbiteriana de São Paulo.